En Mulholland Drive hay dos partes: una parte real y un sueño que ocurre al final de esa parte real, solo que Lynch muestra primero el sueño y luego la parte real. En la parte real, Diane (la rubia, interpretada por Naomi Watts) es una de tantas actrices provenientes de un pueblo pequeño que llegan a Hollywood para convertirse en estrella, pero lamentablemente es una actriz mediocre. En un casting para una película, conoce a una chica llamada Camila (el personaje de Laura Harring), que es la que obtiene el papel principal. A pesar de esto, se hacen amigas, se van a vivir juntas y se enamoran. Camila empieza a tener gran éxito en Hollywood, y a pesar de ayudar a Diane a conseguir papeles pequeños en las películas que ella protagoniza, esta comienza a tener celos de Camila, acentuados cuando empieza a sospechar que sale con el director de una de sus películas (Adam). Finalmente, se terminan peleando, y Diane echa a Camila de casa. Un tiempo mas tarde, Camila la llama, diciéndole que le ha enviado un coche, que la va a llevar a una fiesta en la casa de Adam.
En esa fiesta (que es fundamental para entender la “realidad” de la película), conoce a varias personas, por ejemplo a Coco, la madre de Adam. Diane es humillada por los invitados, y estalla de celos al ver como Camila en un momento besa a una chica de la fiesta (la cara de la chica se le quedará grabada en su subconsciente por la carga emocional del momento). Acto seguido, Camila y Adam anuncian su compromiso, lo cual rompe definitivamente el corazón de Diane. Tras esto, ve por casualidad salir de la fiesta a un invitado con sombrero de cowboy. Es solo un invitado más, sin importancia, pero el subconsciente lo guarda en su archivo particular. Después de la fiesta, Diane contrata en un bar a un asesino para que mate a Camila. Este le dice que cuando terminé su trabajo le hará llegar una llave azul por debajo de su puerta. Cuando está hablando con él, observa que la camarera se llama “Betty” (otro elemento que quedara archivado en su subconsciente).
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